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RELACIÓN ENTRE EL USO DE TOXINAS DERIVADAS
DE VENENOS DE ANIMALES APLICADAS A
MOLÉCULAS PARA TRATAMIENTO DE ALZHEIMER
Relationship Between the Use of Toxins Derived from
Animal Venoms Applied to Molecules for Alzheimer's
Treatment
Mireya Castellanos Espinosa
Facultad de Ciencias Biológicas de la Universidad Autónoma de Nuevo León (UANL),
México
P á g i n a 637
Revista Científica y Académica. Vol. 4, No. 2, Abril, Junio Año 2024
DOI: https://doi.org/10.61384/r.c.a..v4i2.247
Relación entre el Uso de Toxinas Derivadas de Venenos de
Animales Aplicadas a Moléculas para Tratamiento de
Alzheimer
Mireya Castellanos Espinosa
mcastellanoses@uanl.edu.mx
Estudiante de licenciatura de Biotecnología
Genómica de la Facultad de Ciencias
Biológicas de la Universidad Autónoma de
Nuevo León (UANL)
México
RESUMEN
En el artículo se busca abordar la enfermedad de Alzheimer (EA), una forma prevalente de
demencia neurodegenerativa caracterizada por el deterioro progresivo de la memoria, el
comportamiento y la cognición. Se mencionan dos tipos principales de EA: la de inicio temprano
familiar (FAD), asociada con mutaciones en los genes PSEN1 y PSEN2, y la de inicio tardío (SAD),
vinculada con el alelo APOE4. La EA se agrava por factores genéticos y ambientales, incluyendo
la interacción social y hábitos alimenticios. A lo largo de las décadas, la teoría colinérgica ha sido
fundamental en la comprensión de la EA, enfocándose en la disminución de acetilcolina. Se
explora el uso de toxinas animales para el tratamiento de EA. Por ejemplo, se discute el potencial
de las toxinas del pez león y las arañas marrones para desarrollar nuevas terapias. Estas toxinas
pueden bloquear la transmisión neuronal y ofrecer nuevos caminos para el tratamiento al
prevenir la unión entre Aβ y α7AChR, una interacción clave en la patogénesis de la EA.
Palabras Clave: Toxinas, Animales, Venenos
Recibido: 18-abril-2024 / Aprobado: 23-mayo-2024
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Relationship Between the Use of Toxins Derived from Animal
Venoms Applied to Molecules for Alzheimer's Treatment
ABSTRACT
In the article, the focus is on Alzheimer's Disease (AD), a prevalent form of neurodegenerative
dementia characterized by the progressive deterioration of memory, behavior, and cognition.
Two main types of AD are mentioned: early-onset familial AD (FAD), associated with mutations
in the PSEN1 and PSEN2 genes, and late-onset AD (SAD), linked to the APOE4 allele. AD is
exacerbated by genetic and environmental factors, including social interaction and dietary
habits. Over the decades, the cholinergic theory has been fundamental in understanding AD,
focusing on the reduction of acetylcholine. The use of animal toxins for the treatment of AD is
explored. For example, the potential of lionfish and brown spider toxins in developing new
therapies is discussed. These toxins can block neuronal transmission and offer new avenues for
treatment by preventing the binding between Aβ and α7AChR, a key interaction in the
pathogenesis of AD.
Keywords: Toxin, Venom, Alzheimer's disease
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INTRODUCCIÓN
La enfermedad de Alzheimer es un tipo de demencia neurodegenerativa, siendo una de las más
comunes, caracterizada por déficit progresivo de memoria, comportamiento y cognición;
molecularmente hablando, existirá una aglomeración de proteínas mal plegadas que llevan a la
pérdida de materia gris del cerebro por la sobre exigencia a neurotransmisores de astrocitos y
neuronas [9,2], dicha enfermedad presenta una alta tasa de mortandad, dependencia a ciertos
factores genéticos y en la mayoría de los casos a la edad[21,18]. Dentro de la EA se encuentra
una división acorde al tiempo de inicio de la enfermedad, se pueden encontrar como “Alzheimer
de inicio temprano familiar” (FAD) y “Alzheimer de inicio tardío” (SAD). FAD se caracteriza por
ser más agresivo además de su iniciación entre edades de 35-50 años, además de presentar
mutaciones en Presenilina uno (PSEN1) y Presenilina 2(PSEN2). SAD suele ocurrir
esporádicamente en edades de 70 años en adelante, tener el loci APOE en mayor o menor
cantidad, principalmente en el alelo APOE3 [15,8]. El trastorno neurodegenerativo de Alzheimer
tiene en su paso una gran cantidad de estadísticas alrededor del mundo que da pronósticos
exponenciales por la relación que tiene con el entorno del organismo como lo es la cantidad de
interacción social, ejercicio, hábitos alimenticios, por mencionar algunos; Aun así, las
estadísticas son sesgadas aún más en Latinoamérica, singularmente en México, pero ello no
indique no se describa un aumento de incluso un 59% entre el año 2015-2017[10,5].
Durante las décadas que ha durado la investigación sobre EA han resaltado diferentes teorías
respecto a su causa, una de las más antiguas pero populares ha sido la teoría colinérgica donde
se parte de la baja producción de acetilcolina en pacientes con EA lo que lleva a irregularidades
en la ruta metabólica completa de dicho neurotransmisor que está involucrado en memoria,
aprendizaje y comportamientos considerados como superiores [21]. Basándose en esas teorías
y uniendo diferentes campos de las ciencias, se han llevado a cabo diferentes planes
farmacoterapéuticos para el tratamiento, aletargamiento y prevención para EA,[18].
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Claramente la ciencia busca el explorar diferentes campos para la solución de problemas por
ende se buscan respuestas en compuestos tanto sintéticos como naturales con el fin de tener
una base para un nuevo medicamento, [9,18,11]. Se espera que con los avances científicos y
tecnológicos se pueda partir de las moléculas in sílico a una investigación in vitro, pues las
adversidades que traerá consigo el pasar de los años con esta enfermedad indica que se debe
dar pie a investigaciones relacionadas a este tipo.
Epidemiología de Alzheimer en América Latina y en el Mundo
Considerando los múltiples tipos de demencia se estima que, de los 50 millones de casos
generales, al menos del 60-70% son casos de Alzheimer a nivel mundial, con tendencia a
incrementar 146.2%; de hecho, hablando únicamente de Estados Unidos, es considerada la
quinta causa de muerte, con un aumento de 5.8 a 13.8 millones para el año 2050, donde se ve
influenciado el aumento exponencial por cuestiones genéticas, factores ambientales, estilo de
vida de la sociedad, así como el factor socioeconómico [21,20,13].
Caso contrario, se determina por estadísticas en investigaciones que el bilingüismo elevada
interacción social, un nivel educacional-económico estable, accesible ayuda a la reducción de la
incidencia de EA en una persona, [20,13].
En concreto, Latinoamérica, durante la última década, aproximadamente el 12.1% ha
aumentado la incidencia de demencia, por lo que para el 2050 se cuadruplicará, [7]. A partir del
2008 se creó la Red de Alzheimer de Herencia Dominante, donde destacan países como
Colombia con 1905, Puerto Rico 672 y México con 463 individuos de un conjunto de 3853 de
personas en riesgo de padecer FAD [10].
Concretamente en México en los años 90 se aplicaron dos de las primeras encuestas
relacionadas a la salud de la población de adultos mayores llamadas Estudio de Salud, Bienestar
y Envejecimiento (SABE) y Estudio Nacional sobre Salud y Envejecimiento en México (ENSAEM);
pese a que los datos pueden estar sesgados, representa un aumento entre el año 2015-2017 del
59% [5].
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Teoría Colinérgica
Alrededor de una enfermedad tan compleja, se han desarrollado diferentes ideas y rutas de
abordaje tanto para tratamiento, prevención y por supuesto su origen, como lo es la hipótesis
de depósito de β-amiloide, hipótesis de proteína TAU, hipótesis relacionada a la
neuroinflamación y una de las más aceptadas, así como antigua es la teoría colinérgica [21].
La teoría colinérgica parte en sí misma de un neurotransmisor llamado acetilcolina (ACh), el cual,
junto con las neuronas colinérgicas ubicadas en el prosencéfalo básico(BFCN) participan en
acciones consideradas complejas como el raciocinio, la memoria o el aprendizaje; además de
que la ubicación trae como consecuencia que sea el lugar de liberación de la energía del sistema
colinérgico en el sistema nervioso central; de igual forma, presenta una relevancia importante
en ámbitos como la plasticidad sináptica, diferenciación neuronal y protección del sistema
nervioso central [20].
Durante la formación de las neuronas colinérgicas el uso de la acetilcolina es importante, así
como su enzima la acetilcolinesterasa (AchE) que con esto se unirá a presenilina-1 o -2, la cual
es una proteína integral que por sí misma al tener una mutación puede causar FAD, la función
de la proteína es esencial para el complejo de escisión de proteínas precursoras en la producción
de β- amiloide [17]. Toda la señalización a su vez está mutuamente regulada por proteínas, así
como ARN pequeño no codificante [21].
El sistema colinérgico con la β amiloide aunado con una fosforilación anómala de la proteína tau
lleva a una inflamación de células nerviosas, apoptosis celular y con ende un sistema de
neurotransmisión inestable [21].
Todo esto sucede por el hecho de una sobreexpresión de la enzima AchE, llevando a ACh a una
drástica disminución, este hecho ha logrado que ciertas investigaciones científicas se dirigieran
a inhibidores de la acetilcolinesterasa, pero su efectividad se ha denotado reducida [9].
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Farmacoterapia usada en Alzheimer
La terapia personalizada junto al campo de la farmacogenómica ayuda al mejoramiento de la
eficacia en un sin número de enfermedades, pues su principal base es la consideración de
variabilidades individuales para así conseguir un tratamiento terapéutico y preventivo óptimo,
se ve dicha rama como una promesa no tan alejada al presente para tratar diferentes
padecimientos; como lo es en este caso el Alzheimer, [17].
Medicamentos como el donepezilo; comercialmente conocido como Aricept, es un inhibidor
reversible paliativo que aumenta los niveles de ACh cortical, teóricamente esto hace que de a la
alza en la sinapsis colinérgica,[11]. Existen ensayos al seleccionado de medicamentos con mayor
calidad para inhibir AChE ya sea de manera in sílico e in vitro con ayuda de la espectrofotometría
con yoduro de acetilcolina, dentro de los resultados de publicaciones por mencionar algunos
posibles fármacos son risperidona, domperidona, verapamilo y tamsulosina, algunos de dichos
fármacos tienen comportamientos competitivos lo que puede llegar a ser una problemática
aunque se conoce que tienen una mayor actividad y eficientes resultados con otros
medicamentos paliativos, pero se llegaban a conclusiones aún más impresionantes, pues dentro
de los 1516 medicamentos aprobados por la FDA (hasta el año 2019), solo 36, mostraban un
perfil de acoplamiento así como estudios farmacogenómicos buenos comparándolos
precisamente con donepezilo, [11].
Pese al uso y prueba de técnicas innovadoras, incluso fármacos ya autorizados por FDA, aún no
se visualiza en un futuro cercano una disminución, ni la razón específica por la que la EA se
padezca, todo este proceso comienza con los falsos positivos que arrojan los candidatos en las
pruebas, por razones importantes como el sesgo en datos como la edad en las múltiples etapas
del padecimiento, dichas pruebas rara vez son acompañadas de datos farmacocinéticos o
farmacodinámicos para confirmar la entrada del fármaco al órgano diana; incluso, en los
organismos de prueba hay ausencia de datos previos como sus antecedentes genéticos, así
como el error humano en la selección de los mismos, [12].
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En el área preventiva los biomarcadores candidatos también arrojan mejoras con desventajas
considerables, como lo son los inhibidores de BACE1 logran disminuir los niveles de Aβ, pero
terminan empeorando aspectos como la cognición, el comportamiento y la atrofia cerebral,
[13].
Uso de toxinas en EA
Muchos medicamentos actuales son derivados de ciertos compuestos que pueden considerarse
peligrosos para el ser humano en plantas y animales para diferentes padecimientos en
diferentes órganos, en casos neurológicos no es la excepción; en el CINVESTAV Unidad Mérida,
consideran que el pez león puede ser útil ya que el tipo de toxina tiene como función el parar la
transmisión de señales entre neuronas motoras, atención y aprendizajes, por lo que posee cierta
similitud con EA para ser estudiar las vías de progresión para posteriormente definir nuevas vías
de tratamiento, [5].
Las arañas marrones del género loxosceles, (específicamente las toxinas que posee), se
considera una posible nueva bioherramienta para nuevas terapias, derivado de los péptidos ICK
que lleguen los canales iónicas sensibles al ácido (ASIC) eso con el fin de activar el sistema
nervioso de los depredadores que la acechan, además que los compuestos tóxicos son estables
en diferentes ámbitos como térmico, químico, y biológicamente en el flujo gástrico, [7].
En enfermedades neurodegenerativas se crean especies oligoméricas que tienen una pérdida
neuronal y función sináptica a las cuales pueden unirse Aβ a las proteínas de ciertas membranas
teniendo como consecuencia la definición de su toxicidad, esta problemática más la enzima
α7AChR terminan por bloquear la transmisión neuronal al evitar la acción despolarizante en las
membranas postsinápticas; dicho esto, en investigaciones de venenos de ofidios neurotóxicos,
por lo que de manera in sílico investigadores logran modificar la α- cobratoxina que fue obtenida
de Portes- lès-Valence, Francia a la que llamaron m- toxin con el fin de prevenir la unión entre
Aβ y α7AChR, [10].
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Perspectivas a futuro
Un importante cambio es el tipo de modelo animal principal a usar para que el desarrollo de
modelo preclínico fuera útil para ambas patologías (FAD y SAD), además de incluir más que solo
las mutaciones conocidas/populares como ApoE4 como el receptor desencadenante expresado
en células mieloides 2 (TREM2). Sobra decir que tener un contexto genético del modelo animal
es ahora fundamental, así como un mayor desarrollo en protocolos de construcciones
microgliales ya que comparándolo con aquellos relacionados a células neuronales, las
construcciones microgliales no están a la par del desarrollo, [11].
Los investigadores que modificaron de manera in sílico a la α-neurotoxina, menciona que el
diseño y entorno experimental actual no es óptimo además que la complejidad de la patogénesis
y el punto exacto de inicio de la enfermedad son los impedimentos más importantes que evitan
encontrar un medicamento competente, por lo que consideran una dirección novedosa para el
tratamiento de EA, aunque por el momento ellos no considerarían la toxina modificada no es
capaz de ser un agente terapéutico por una escasa biodisponibilidad cerebral, [10].
Conforme pase el tiempo se notará que el diseño experimental pasará de medir resultados de
biomarcadores a; desde fases muy tempranas, conocer los mecanismos de funcionamiento,
dentro de los nuevos diseños, el incluir los avances tecnológicos como CRISPR- Cas,
transcriptómica, metabolómica, etc. Así como factores no tan innovadores pero obviados tanto
que son pasados por alto como la epigenética, [13].
CONCLUSIÓN
El tratamiento del Alzheimer sigue siendo un desafío significativo debido a la complejidad de su
patogénesis y la baja biodisponibilidad cerebral de los agentes terapéuticos. Sin embargo, la
investigación sobre toxinas animales ofrece una dirección novedosa y prometedora. La
integración de tecnologías avanzadas como CRISPR-Cas y la consideración de factores
epigenéticos serán cruciales en el desarrollo de futuros tratamientos. Es esencial continuar con
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el desarrollo de modelos animales más representativos y protocolos más robustos para avanzar
en la farmacoterapia de la EA.
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